וואַלאַדיישאַן פון אַ מאָדעל פון מאָטאָר פונקציאָנירן פֿאַר קינדער מיט סערעבראַל פּאַלאַסי.
אַנטוויקלונג פון מאָדעל פון מאָטאָר פונקציאָנירן אין קינדער מיט סערעבראַל פּאַלאַסי (קפּ) איז נישט דאַקיומענטאַד. די צילן פון דעם לערנען זענען געווען צו ונטערזוכן אַ מאָדעל פון מאָטאָר פונקציאָנירן אין קינדער מיט קפּ און צולייגן דעם מאָדעל צו בויען גראָב מאָטאָר פונקציע קורוועס פֿאַר יעדער פון די 5 לעוועלס פון די גראָב מאָטאָר פאַנגקשאַנז קלאַססיפיקאַטיאָן סיסטעם (GMFCS). א סטראַטאַפייד מוסטער פון 586 קינדער מיט קפּ, 1 צו 12 יאר אַלט, וואָס וווינען אין אָנטאַריאָ, קאַנאַדע, און זענען באקאנט צו ריכאַבילאַטיישאַן סענטערס, אנטיילגענומען. סאַבדזשעקץ זענען קלאַסאַפייד מיט די GMFCS, און מאָדעל פון מאָטאָר פונקציע איז געמאסטן מיט די גראָב מאָטאָר פאַנגקשאַן מעזשער (GMFM). פיר מאָדעלס זענען יגזאַמאַנד צו בויען קורוועס וואָס דיסקרייבד די ניט-לינעאַר שייכות צווישן עלטער און מאָדעל פון מאָטאָר פונקציע. די מאָדעל אין וואָס ביידע די שיעור פּאַראַמעטער (מאַקסימום גמפם כעזשבן) און די קורס פּאַראַמעטער (קורס אין וואָס די מאַקסימום גמפם כעזשבן איז אַפּראָוטשט) בייַטן פֿאַר יעדער גמפם מדרגה דערקלערט 83% פון די ווערייישאַן אין גמפם סקאָרז.
הונטינגטאָן ס קרענק (הד) איז געפֿירט דורך אַ אַבנאָרמאַל יקספּאַנשאַן פון CAG ריפּיץ אין די דזשין קאָדירונג פון הונטינגטין. די אַנטוויקלונג פון טהעראַפּיעס פֿאַר הד ריקווייערז פּריקליניקאַל טעסטינג פון דרוגס אין כייַע מאָדעלס וואָס רעפּראָדוצירן די דיספאַנגקשאַן און רעגיאָנאַללי ספּעציפיש פּאַטאַלאַדזשי באמערקט אין הד. מיר האָבן דעוועלאָפּעד אַ נייַ קלאַפּ-אין מאָדעל פון HD מאָטאָר מיט אַ טשימעריק מויז / מענטש עקסאָן 1 מיט 140 CAG ריפּיץ ינסערטאַד אין די מיורינע הונטינגטין דזשין. די מיסע האָבן געוויזן אַ געוואקסן לאָקאָמאָטאָר טעטיקייט און דערציונג אין 1 חודש פון עלטער, נאכגעגאנגען דורך היפּאָאַקטיוויטי אין 4 חדשים און גאַנג אַנאַמאַליז אין 1 יאָר. בעהאַוויאָראַל סימפּטאָמס פּריסטיד נעוראָפּאַטהאָלאָגיקאַל אַנאַמאַליז, וואָס געווארן טיף און וויידספּרעד בלויז אין 4 חדשים פון עלטער. די קאָנסיסטעד פון יאָדער סטיינינג פֿאַר הונטינגטין און הונטינגטין-מיט יאָדער און נעוראָפּיל אַגגרעגאַץ וואָס ערשטער ארויס אין די סטריאַטום, נוקלעוס אַקקומבענס און אָלפאַקטאָרי טובערקלע. ינטערעסטינגלי, מקומות מיט פרי פּאַטאַלאַדזשי אַלע באַקומען געדיכט דאַפּאַמינערגיק ינפּוץ, וואָס שטיצן אַקיומיאַלייטינג זאָגן פֿאַר אַ ראָלע פון דאַפּאַמיין אין הד פּאַטאַלאַדזשי.
פאָרמאַנט אָפטקייַט דאַטן זענען רעפּאָרטעד פֿאַר שוועדיש וואַולז געשאפן ביידע מיט פאַרפעסטיקט און אַנקאַנסטריינד מאַנדאַבאַל. מעזשערמאַנץ זענען געמאכט אין דער ערשטער גלאָטטאַל דויפעק צו באַגרענעצן ינטערפּריטיישאַן פון די רעזולטאַטן צו ניט-אָדיטאָרי באַמערקונגען מעקאַניזאַמז. רעזולטאַטן האָבן געוויזן אַז טראָץ פיזיאַלאַדזשיקאַללי ומנאַטירלעך קין אָופּאַנינגז, סאַבדזשעקץ זענען ביכולת צו פּראָדוצירן F פּאַטערנז אין די ריינדזשאַז פון ווערייישאַן פון נאָרמאַל וואַולז. רעזולטאטן זענען דערקלערט דורך כייפּאַטאַסייזינג אַז די "רעגענדע" לערנען פון העכסט אַנפאַמיליער טאַסקס, אַזאַ ווי קאַמפּענסאַטאָרי אַרטיקולאַטיאָן פון פאַרפעסטיקט-מאַנדאַבאַל וואַולז, איז מעגלעך ווייַל נאָרמאַל רעדע מאָטאָר פּראָגראַממינג איז טאַקע "קאָמפּענסאַטאָרי" אלא ווי רעכט צו די ספּיקערז צייכענונג אויף פאַרגאַנגענהייט ענלעך דערפאַרונג אָדער ינוואָוקינג ספּעציעל מאָדעל פון מאָטאָר מעקאַניזאַמז אַנדערש פון די פון נאַטירלעך רייד. דאָס איז, עס אַפּערייץ אין אַ קאָנטעקסט-שפּירעוודיק מאָדע צו דערגרייכן ליסנער-אָריענטיד גאָולז. זינט "קאָנטעקסץ" קאַנסטאַטוץ אַ יסענשאַלי ינפאַנאַט קלאַס פון געשעענישן, די פּראָגראַממינג מוזן זיין "שעפעריש," אָדער טויגעוודיק פון האַנדלינג טנאָים קיינמאָל פריער יקספּיריאַנסט.
די פאָרשטעלן לערנען לייגט אַ רעפּראָדוסיבלע מאָדעל פון יקספּערמענאַל דידזשענעריישאַן פון מאָדעל פון מאָטאָר נוראַנז אין די שטשור. אַוואַלשאַן פון ווענטראַל רוץ אין די דערוואַקסן לאַמבאַר שנור טראַנסעקץ מאָדעל פון מאָטאָר אַקסאַנז ביי די וואָרצל אַרויסגאַנג און פירט צו רעטראָגראַדע צעל טויט פון 80% פון מאָדעל פון מאָטאָר נוראַנז 2 וואָכן שפּעטער; דער רעזולטאַט גייט אַ סעריע פון רעטראָגראַדע ענדערונגען, אַרייַנגערעכנט טשראָמאַטאָליסיס, אָנווער פון טראַנסמיטער פענאָטיפּע און אַקיומיאַליישאַן פון פאָספאָרילאַטעד נעוראָפילאַמענץ אין פּעריקאַריאַ. גליאַל סעלז ריקרוטיד אין די פּלאַץ פון רעטראָגראַדע שאָדן עקספּרעסס ביידע מיקראָגליאַ-ספּעציפיש עפּיטאָופּס (ווי יגזאַמפּלאַפייד דורך OX-42 ימיונרעאַקטיוויטי) און מאַקראָפאַגע-ספּעציפיש מאַרקערס (למשל, עד-1 ימיונרעאַקטיוויטי). מאַקראָפאַגע-ספּעציפיש מאַרקערס ווערן דער הויפּט טיף 7 טעג פּאָסטאַקסאָטאָמי און צושטעלן נאָך זאָגן פון אַקטיוו פאַגאָסיטאָסיס פון ינדזשערד נוראַנז. ווענטראַל וואָרצל אַוואַלשאַן איז אַ זייער נוציק מאָדעל פֿאַר אַססעססינג מעקאַניזאַמז פון מאָטאָר נעוראָן טויט און טעסטינג די פיייקייט פון טראַפיק סיבות און אנדערע אגענטן צו ופהיטן די פענאָטיפּע און העכערן די לעבנ געבליבענער.
היפּש זאָגן האט געגרינדעט אַז די סערעבעללום פיעסעס אַ וויכטיק ראָלע אין דער דור פון מווומאַנץ. אַ וויכטיק אַספּעקט פון מאָטאָר רעזולטאַט איז זייַן טיימינג אין באַציונג צו פונדרויסנדיק סטימיאַליי אָדער צו אנדערע קאַמפּאָונאַנץ פון אַ באַוועגונג. פריער שטודיום פֿאָרשלאָגן אַז די סערעבעללום פיעסעס אַ ראָלע אין די טיימינג פון מווומאַנץ. דאָ מיר באַשרייַבן אַ נעוראַל נעץ מאָדעל באזירט אויף די סינאַפּטיק אָרגאַניזאַציע פון די סערעבעללום וואָס קענען דזשענערייט טיימד רעספּאָנסעס אין די קייט פון טענס פון מיליסעקאַנדז צו סעקונדעס. אין קאַנטראַסט צו פרייַערדיק מאָדעלס, צייט-קאָודינג ימערדזשד פון די דינאַמיק פון די סערעבעללער סערקאַץ און דעפּענדס ניט אויף קאַנדאַקשאַן דילייז, ערייז פון עלעמענטן מיט פאַרשידענע צייט קאַנסטאַנץ, אדער פּאַפּיאַליישאַנז פון עלעמענטן אַסאַלייטינג אין פאַרשידענע פריקוואַנסיז. אַנשטאָט, צייט איז יקסטראַקטיד פון די ינסטאַנטאַניאַס גראַניאַל צעל באַפעלקערונג וועקטאָר. די סאַבסעט פון אַקטיוו גראַניאַל סעלז איז צייט-וועריינג רעכט צו דער נעגאַטיוו באַמערקונגען פון די גראַניאַל-Golgi-גראַנולע צעל.
ספּיניאַל מוסקולאַר אַטראָפי (סמאַ) איז געפֿירט דורך האָמאָזיגאָוס מיוטיישאַן אָדער דילישאַן פון די SMN1 דזשין קאָדירונג ניצל פון מאָטאָר נעוראָן (SMN) פּראָטעין, ריזאַלטינג אין סעלעקטיוו אָנווער פון אַלף-מאָטאָר נוראַנז. יומאַנז טיפּיקלי האָבן איין אָדער מער עקזעמפלארן פון די SMN2 דזשין, די קאָדירונג געגנט פון וואָס איז כּמעט יידעניקאַל צו SMN1, אַחוץ אַז אַ פונט מיוטיישאַן ז ספּליסינג פון עקסאָן 7 און פּראָדוקציע פון אַ לאַרגעלי ניט-פאַנגקשאַנאַל SMNdelta7 פּראָטעין. די אַנטוויקלונג פון דרוגס וואָס פאַרמינערן די אַבעראַנט SMN2 ספּלייינג איז אַ אַטראַקטיוו טעראַפּיוטיק צוגאַנג פֿאַר SMA. א סטעריק בלאָק אַנטיסענסע אָליגאָנוקלעאָטידע (אַאָ) איז לעצטנס דעוועלאָפּעד אַז אפגעשטעלט אַן ינטראָניק ספּליס סאַפּרעסער עלעמענט, און ענכאַנסט SMN2 עקסאָן 7 ינקלוזשאַן אין סמאַ פּאַציענט פיבראָבלאַסץ. דאָ, מיר ווייַזן אַז פּעריאָדיש ינטראַסערעבראָווענטריקולאַר (ICV) עקספּרעס פון דעם אַאָ ריזאַלטיד אין געוואקסן SMN אויסדרוק אין מאַרך און ספּיינאַל שנור צו ווי פיל ווי 50% פון די מדרגה פון געזונט ליטערמייץ. פאַקטיש-צייט פּקר פון SMN2 טראַנסקריפּץ באשטעטיקט די אַאָ-מעדיאַטעד פאַרגרעסערן אין פול-לענג SMN.
א לינעאַר מאָדעל פון טיימינג און טעות קערעקשאַנז איז קאַנסטראַקטאַד אַז יימז צו אַ דערקלערונג פון די מעקאַניזאַמז אַנדערלייינג אַ ונטערטעניק ס פאָרשטעלונג אין אַן יקספּערמענאַל פּאַראַדיגם, אין וואָס די אַרבעט איז צו סינגקראַנייז אַ סיקוואַנס פון מאָטאָר אקטן צו אַ סיקוואַנס פון סטימיאַליי. דער מאָדעל באשטייט פון צוויי טעות-קערעקטיוו מעקאַניזאַמז: (1) קערעקשאַנז פון צייַט (ינווערטיד אָפטקייַט) פון די סיקוואַנס פון רעספּאָנסעס; (2) קערעקשאַנז פון פאַסע יבעררוק פון די סיקוואַנס (סינגקראַנאַזיישאַן טעות). אין דעם פּאַפּיר, די השפּעה פון די פיסיאָלאָגיקאַללי דזשאַסטאַפייאַבאַל מאָדעל וועריאַבאַלז און פון ערשט טנאָים אויף די פעסט-שטאַט ענטפער סיקוואַנס ווי געזונט ווי די פעסטקייַט פון פאָרשטעלונג פון די מאָדעל זענען אַנאַלייזד. דער מאָדעל איז סטאַביל פֿאַר טעות קערעקשאַן גיינז אין די קייט פון 0 צו 2. פאַרגלייַך מיט באקאנט עמפּיריקאַל דאַטן שטיצט די האַשאָרע אַז גלייַך וואַלועס זענען ווייניקער ווי 1. דערצו, אַן אנדער ברירה צו די יקערדיק לינעאַר מאָדעל איז באַקענענ אין וואָס די מעגלעך כאַראַקטער פון דער פּראָצעס פון סאַבדזשעקטיוו אַקוואַזישאַן פון די סינגקראַנאַזיישאַן טעות איז דיסקאַסט.
א פֿאַרמאַכט-שלייף טיימינג מאָדעל איז פארגעלייגט אַז אַקאַונץ פֿאַר עטלעכע דערשיינונגען באמערקט אין טאַסקס וואָס דאַרפן פּראָדוקציע פון אַ סיקוואַנס פון מאָטאָר אקטן אין סינטשראָני מיט אַ סיקוואַנס פון סטימיאַליי. אין קאַנטראַסט צו די פריערדיקע מאָדעלס, וועריאַבאַלז בנימצא צו די הויפט נערוועז סיסטעם פון אַ ונטערטעניק (ינערלעך וועריאַבאַלז) און ויסווייניק מעזשעראַבאַל וועריאַבאַלז זענען אונטערשיידן, און עטלעכע פיזיאַלאַדזשיקאַל דזשאַסטאַפייאַבאַל ינערלעך וועריאַבאַלז זענען אַרייַנגערעכנט. דער מאָדעל אַסומז די עקזיסטענץ פון (אַ) אַן ינערלעך צייט-היטער וואָס פּראָדוצירן אַ רעפֿערענץ מעהאַלעך וואָס איז געניצט אין אַ מאָטאָר קאָנטראָל אַפּאַראַט פֿאַר טיימינג פון דער ווייַטער מאָטאָר באַפֿעל; (ב) אַן ינטרינסיק (סובדזשעקטיוו) סינטשראָני וואָס רילייז אויף עטלעכע אַ פּאָסטעריאָרי (פיעבאַקק) אינפֿאָרמאַציע וועגן די שוין עקסאַקיוטאַד אָנסעט פון די מאָטאָר אַקט. א צוויי-וועג טעות קערעקטיוו מעקאַניזאַם איז כייפּאַטאַסייזד: (1) פּעריאָד (ינווערטיד אָפטקייַט) קערעקשאַנז - די רעפֿערענץ מעהאַלעך (פּעריאָד) איז באַשטימט אין די אָנהייב פון די אַרבעט לויט די ינטערסטימול-אַנסעט מעהאַלעך (s) און שפּעטער קערעקטאַד פֿאַר אַנדערש. .
ברענוואַרג אָפּטימיזערס זענען באַשלוס מאָדעלס (ווייכווארג פּראָדוקטן) וואָס זענען ינקריסינגלי אנערקענט ווי עפעקטיוו ברענוואַרג פאַרוואַלטונג מכשירים דורך יו. עס. טראָקלאָאַד קאַריערז. ניצן די לעצטע פּרייַז דאַטן פון יעדער טראָק האַלטן, די מאָדעלס רעכענען די אָפּטימאַל פיולינג פּלאַן פֿאַר יעדער מאַרשרוט וואָס ינדיקייץ: (איך) וואָס טראָק האַלטן (s) צו נוצן, און (ii) ווי פיל ברענוואַרג צו קויפן ביי די אויסדערוויילטע טראָק האַלטן ( s) צו מינאַמייז די ריפיואַלינג קאָס. אין דער איצטיקער פאָרעם, אָבער, די מאָדעלס מינאַמייז בלויז די ברענוואַרג קאָס, און איגנאָרירן אָדער אַנדערעסטאַמאַט אנדערע קאָס וואָס זענען אַפעקטאַד דורך די מאָדעלס 'באַשלוס וועריאַבאַלז. אויף דער באזע פון די ינטערוויוז מיט טרעגער מאַנאַדזשערז, טראָק דריווערס און ברענוואַרג-אָפּטימיזער ווענדאָרס, דער אַרטיקל לייגט אַ פולשטענדיק מאָדעל פון מאָטאָר-טרעגער ברענוואַרג אָפּטימיזאַטיאָן וואָס באַטראַכטן אַלע די קאָס וואָס זענען אַפעקטאַד דורך די מאָדעל ס באַשלוס וועריאַבאַלז. סימיאַליישאַן רעזולטאטן ימפּלייז אַז די פארגעלייגט מאָדעל ניט בלויז אַטשיווז נידעריקער פאָרמיטל אַפּערייטינג קאָס ווי די געשעפט ברענוואַרג אָפּטימיזערס, אָבער אויך גיט סאַלושאַנז וואָס זענען מער דיזייעראַבאַל פֿון די דריווערס מיינונג.
ינטראַספּינאַל גראַפטינג פון מענטש נעוראַל סטעם סעלז רעפּראַזענץ אַ פּראַמאַסינג צוגאַנג צו העכערן אָפּזוך פון פונקציע נאָך ספּיינאַל טראַוומע. אַזאַ אַ באַהאַנדלונג קען דינען צו: איך) צושטעלן טראָפיק שטיצן צו פֿאַרבעסערן ניצל פון באַלעבאָס נוראַנז; וו) פֿאַרבעסערן די סטראַקטשעראַל אָרנטלעכקייַט פון די ספּיינאַל פּאַרענטשימאַ דורך רידוסינג סירינגאָמיעליאַ און סקאַרינג אין טראַוומע-ינדזשערד מקומות; און III) צושטעלן נעוראָנאַל פּאַפּיאַליישאַנז צו פּאַטענטשאַלי פאָרעם רילייז מיט באַלעבאָס אַקסאַנז, סעגמענטאַל ינטערנעוראָנס און / אָדער α-מאָטאָנעוראָנס. דאָ מיר קעראַקטערייזד די ווירקונג פון ינטראַספּינאַל גראַפטינג פון קליניש מיינונג מענטש פיטאַל ספּיינאַל שנור-דערייווד נעוראַל סטעם סעלז (HSSC) אויף די אָפּזוך פון נוראַלאַדזשיקאַל פונקציע אין אַ שטשור מאָדעל פון אַקוטע לאַמבאַר (L3) קאַמפּרעשאַן שאָדן. דריי-חודש-אַלט ווייַבלעך ספּראַגוע-דאַווליי ראַץ באקומען ל 3 ספּיינאַל קאַמפּרעשאַן שאָדן. דריי טעג נאָך שאָדן, אַנימאַלס זענען ראַנדאַמייזד און באקומען ינטראַספּינאַל ינדזשעקשאַנז פון אָדער HSSC, מעדיע-בלויז אָדער קיין ינדזשעקשאַנז. אַלע אַנימאַלס זענען ימיונאָסופּרעסט מיט טאַקראָלימוס, מיקאָפענאָלאַטע מאָפעטיל און מעטהילפּרעדניסאָלאָנע אַסאַטייט פון די טאָג פון צעל גראַפטינג און סערווייווד פֿאַר אַכט וואָכן.
מיר האָבן שוין געוויזן אַז די אַדמיניסטראַציע פון קווערסעטין נאָך ספּינאַל שנור שאָדן אין אַ שטשור מאָדעל ינדוסט באַטייַטיק אָפּזוך פון מאָטאָר פונקציע. אין דער זעלביקער מאָדעל פֿאַר ספּיינאַל שנור קאַמפּרעשאַן שאָדן, מיר איצט קאָראַלייטאַד די באַהאַנדלונג געדויער מיט די מאָס וואָס מאָטאָר פונקציע איז ריקאַווערד. מעטהאָדס: פיר און זיבעציק זכר וויסטאַר ראַץ זענען אַסיינד צו אַכט יקספּערמענאַל גרופּעס. מיטן טאָראַסיק ספּיינאַל שנור שאָדן איז געשאפן אין די אַנימאַלס פון זיבן גרופּעס. קווערסעטין איז געווען אַדמינאַסטערד ינטראַפּעריטאָנעאַללי אין יחיד דאָסעס פון 25 מיקראָמאָל קג (-1). באַהאַנדלונג אָנסעט איז געווען 1 שעה נאָך די שאָדן. די לענג פון באַהאַנדלונג ריינדזשד פון איין איין ינדזשעקשאַן צו 10 טעג, מיט ינדזשעקשאַן פריקוואַנסיז פון צוויי אָדער דרייַ מאָל טעגלעך. BBB (Basso, Beattie און Bresnahan) סקאָרז זענען באקומען און געוועב פּרעזערוויישאַן אין די פּלאַץ פון שאָדן איז אַנאַלייזד. רעזולטאַטן: קיינער פון די אַנטריטיד קאָנטראָל אַנימאַלס ריקאַווערד מאָטאָר פונקציאָנירן גענוג צו גיין. ווען קווערסעטין איז געווען אַדמינאַסטערד צוויי מאָל טעגלעך איבער אַ צייט פון 3 אָדער 10 טעג, וועגן 50% פון די אַנימאַלס ריקאַווערד גענוג מאָטאָר פונקציאָנירן צו גיין.
פעסט-שטאַט אַנאַליסיס איז דורכגעקאָכט אויף די קינעטיק מאָדעל פֿאַר די באַשטימען קאָמפּלעקס פון די פלאַגעללאַר מאָטאָר פון Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). די עקזיסטענץ און אייגנארטיקייט פון אַ positive פעסט-שטאַט פון די סיסטעם איז געגרינדעט און עס איז דעמאַנסטרייטיד וואָס די פעסט-שטאַט איז סענטערד אַרום די קאָמפּעטענט פאַסע, אַ שטאַט פון די מאָטאָר אין וואָס עס איז ביכולת צו ריספּאַנד צו ליכט סטימיאַליי. עס איז אויך דעמאַנסטרייטיד וואָס די פעסט-שטאַט שיפץ צו די ראַפראַקטערי פאַסע ווען די פעסט-שטאַט ווערט פון די ענטפער רעגולאַטאָר CheYP ינקריסיז. די אַרבעט איז איין אַספּעקט פון מאָדעלינג אין סיסטעם ביאָלאָגי, אין וואָס די מאַטאַמאַטיקאַל פּראָפּערטיעס פון אַ מאָדעל זענען געגרינדעט.
די פול קייט פון קאַוסאַטיווע סיבות אין אַמיאָטראָפיק לאַטעראַל סקלעראָוסאַס (ALS) בלייבט ילוסיוו, אָבער אָקסידאַטיווע דרוק איז אנערקענט ווי אַ קאַנטריביוטינג פאַקטאָר. מיוטיישאַנז אין קו / זן סופּעראָקסידע דיסמוטאַסע 1 (SOD-1), פֿאַרבונדן מיט פאַמיליאַל ALS, העכערן וויידספּרעד אָקסידאַטיווע שעדיקן. מיסע-עקספּרעסינג G93A מוטאַנט מענטש SOD-1 מיסע ווייַזן קייפל פּאַטאַלאַדזשיקאַל ענדערונגען כאַראַקטעריסטיש פון ALS און זענען דעריבער נוציק פֿאַר טעראַפּיוטיק אַנטוויקלונג. דייאַטערי סופּפּלעמענטאַטיאָן מיט S-אַדענאָסיל מעטהיאָנינע (SAM) האט צוגעשטעלט קייפל נעוראָפּראָטעקטיוו יפעקץ אין מויז מאָדעלס פון עלטער-פֿאַרבונדענע קאַגניטיוו פּאַטאַלאַדזשי. מיר יגזאַמאַנד דאָ צי SAM סופּפּלעמענטאַטיאָן קען ווירקן די לויף פון מאָטאָר נעוראָן פּאַטאַלאַדזשי אין מיסע-עקספּרעסינג מוטאַנט מענטש SOD-SAM דילייד די אָנסעט פון די קרענק מיט 2-3 וואָכן. SAM אויך דילייד כאַלמאַרקס פון נעוראָדעגענעראַטיאָן אין די מיסע און אין ALS, אַרייַנגערעכנט פּרעווענטינג אָנווער פון מאָטאָר נוראַנז, און רידוסינג גליאָסיס, SOD-1 אַגגרעגאַטיאָן, פּראָטעין.
עלעקטראָמיאָגראַפיקאַל אַנאַליזעס פון פאַר-סימפּטאָמאַטיק אָנווער פון מאָטאָר אַפּאַראַט אין די SOD1 טראַנסגעניק מויז מאָדעל פון אַמיאָטראָפיק לאַטעראַל סקלעראָוסאַס (ALS) האָבן געפֿירט קאַנטראַדיקטערי פיינדינגז וועגן די אָנסעט און צייט לויף. מיר רעקאָרדעד הינדלימב מוסקל און מאָטאָר אַפּאַראַט יסאָמעטריק פאָרסעס צו באַשליסן די נומער און גרייס פון די מאָטאָר אַפּאַראַט איבער די לעבן שפּאַן פון די מיסע. מאָטאָר אַפּאַראַט נומערן אין שנעל-טוויטש טיביאַליס אַנטיריער, עקסטענסאָר דיגיטאָרום לאָנגוס און מעדיאַל גאַסטראָקנעמיוס מאַסאַלז דיקליינד פֿון 40 טעג פון עלטער, 50 טעג איידער געמאלדן אָוווערט סימפּטאָמס און מאָטאָנעוראָן אָנווער. מאָטאָר אַפּאַראַט נומערן געפאלן נאָך אָפן סימפּטאָמס אין די פּאַמעלעך טוויטש סאָלעוס מוסקל. מוסקל פאָרסעס דיקליינד אין פּאַראַלעל מיט מאָטאָר אַפּאַראַט נומערן, ינדאַקייטינג קליין אָדער קיין פאַנגקשאַנאַל פאַרגיטיקונג דורך ספּראַוטינג. פרי מוסקל-ספּעציפיש אַראָפּגיין איז געווען רעכט צו סעלעקטיוו פּרעפערענטשאַל וואַלנעראַביליטי פון גרויס, שנעל מאָטאָר וניץ, ינערווייטיד דורך גרויס מאָטאָנעוראָנס. גרויס מאָטאָנעוראָנס זענען דערפֿאַר די מערסט שפּירעוודיק אין ALS מיט שטאַרבן-צוריק געשעעניש איידער אָוווערט סימפּטאָמס. מיר פאַרענדיקן אַז די גרייס פון מאָטאָנעוראָנס, זייער אַקסאַנז און זייער מאָטאָר אַפּאַראַט גרייס זענען וויכטיק.
יעראַנערי ינקאַנטאַנאַנס איז אַ דאַביליטאַטינג צושטאַנד וואָס אַפעקץ בפֿרט עלטער מענטשן. איין הויפּט מעקאַניזאַם רעזולטאַטן פון כראָניש דינערוויישאַן פון די סטריאַטעד ורעטהראַל ספינקטער מיט פֿאַרבונדן פיבראָסיס. די מחברים ינוועסטאַגייטאַד די גורל פון מוסקל פּריקערסער סעלז (מפּק) ינדזשעקטיד אין אַ מאָדעל פון סטריאַטעד ורעטהראַל ספינקטער שאָדן וואָס ריפּראַדוסיז די היסטאָפּאַטהאָלאָגיק ענדערונגען פון ספינקטער ינסופפיסיענסי. די סטריאַטעד ורעטהראַל ספינקטער פון עלטערע זכר ראַץ איז דאַמידזשד דורך עלעקטראָקאָאַגולאַטיאָן. MPC איז געווען אפגעזונדערט פון לימב מיאָפיבער עקספּלאַנץ, ינפעקטאַד מיט אַן אַדענאָווירוס וואָס קעריינג די טראַנסגענע קאָדירונג ביתא-גאַלאַקטאָסידאַסע, און ינדזשעקטיד אין די ספינקטער פון דער זעלביקער כייַע 37 טעג נאָך שאָדן. אַנימאַלס זענען געהרגעט 5 און 30 טעג נאָך ינדזשעקשאַן פֿאַר אַסעסמאַנט פון ספינקטער פונקציאָנירן און די פאָרמירונג פון מאָטאָר וניץ. עלעקטראָקאָאַגולאַטיאָן ריזאַלטיד אין אַ יריווערסאַבאַל צעשטערונג פון ביידע ספינקטעריק מיאָפיבערס און נערוו ענדינגז, מיט אַ פאַנגקשאַנאַל ינאַביליטי פון די דאַמידזשד ספינקטער צו ונטערהאַלטן אַ פאַרגרעסערן אין פּענכער דרוק; אַטראָפי און פיבראָסיס דעוועלאָפּעד נאָך 1 חודש.
די קינדשאַפט מאָטאָר נעוראָן קרענק ספּיינאַל מוסקולאַר אַטראָפי (סמאַ) רעזולטאַטן פון רידוסט אויסדרוק פון די ניצל מאָטאָר נעוראָן (SMN) דזשין. פריערדיקע שטודיום מיט ינ וויטראָ מאָדעל סיסטעמען און נידעריקער אָרגאַניזאַמז האָבן סאַגדזשעסטיד אַז נידעריק לעוועלס פון Smn פּראָטעין צעשטערן פּרענאַטאַל אַנטוויקלונג פּראַסעסאַז אין נידעריקער מאָטאָר נוראַנז, ינפלואַנסינג נעוראָנאַל אַוטגראָוט, אַקסאָן בראַנטשינג און נעוראָמוסקולאַר קאַנעקטיוויטי. די מאָס אין וואָס די אַנטוויקלונג פּאַטווייז ביישטייערן צו סעלעקטיוו וואַלנעראַביליטי און פּאַטאַלאַדזשי אין די מאַממאַליאַן נעוראָמוסקולאַר סיסטעם אין וויוואָו בלייבט ומקלאָר. דאָ, מיר האָבן ינוועסטאַד די פאַר-סימפּטאָמאַטיק אַנטוויקלונג פון נעוראָמוסקולאַר קאַנעקטיוויטי אין דיפערענטשאַלי שפּירעוודיק מאָטאָר נעוראָן פּאַפּיאַליישאַנז אין Smn (-/-); SMN2 מיסע, אַ מאָדעל פון שטרענג סמאַ. מיר ווייַזן אַז רידוסט סמן לעוועלס האָבן קיין דיטעקטאַבאַל ווירקונג אויף מאָרפאַלאַדזשיקאַל קאָראַלייץ פון פאַר-סימפּטאָמאַטיק אַנטוויקלונג אין שפּירעוודיק אָדער סטאַביל מאָטאָר וניץ, וואָס ינדיקייץ אַז אַבנאָרמאַל פאַר-סימפּטאָמאַטיק אַנטוויקלונג פּראַסעסאַז זענען אַנלייקלי צו זיין אַ פּרירעקוואַזאַט פֿאַר סאַבסאַקוואַנט פּאַטאַלאַדזשיקאַל ענדערונגען.
די ערשטיק כייפּאַטאַסאַס פון דעם לערנען איז געווען אַז די הוסט מאָטאָר מוסטער איז געשאפן, לפּחות טייל, דורך די מעדולאַרי רעספּעראַטאָרי נעוראָנאַל נעץ אין ענטפער צו ינפּוץ פון "הוסט" און פּולמאַנערי אויסשטרעקן רעסעפּטאָר רעלע נוראַנז אין די קערן טראַקטוס סאָליטאַריי. קאָמפּיוטער סימיאַליישאַנז פון אַ פונאנדערגעטיילט נעץ מאָדעל מיט פארגעלייגט קאַנעקשאַנז פון די קערן טראַקטוס סאָליטאַריי צו ווענטראָלאַטעראַל מעדולאַרי רעספּעראַטאָרי נוראַנז געשאפן קאָפינג ינספּיראַטאָרי און עקספּעראַטאָרי מאָטאָר פּאַטערנז. פּרעדיקטעד רעספּאָנסעס פון פאַרשידן "טייפּס" פון נוראַנז (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG און E-DEC) דערייווד פון די סימיאַליישאַנז זענען טעסטעד אין וויוואָו. פּאַראַלעל און סאַקווענטשאַל רעספּאָנסעס פון פאַנגקשאַנאַלי קעראַקטערייזד רעספּעראַטאָרי-מאַדזשאַלייטיד נוראַנז זענען מאָניטאָרעד בעשאַס פיקטיוו הוסט אין דיסערברייטיד, געליימט, ווענאַלייטיד קאַץ. הוסטליקע פּאַטערנז אין פרעניק און לאַמבאַר נערוועס זענען יליקייטיד דורך מעטשאַניקאַל סטימיאַליישאַן פון די ינטראַטהאָראַסיק טראַטשעאַ. ענדערט אָפּזאָגן פּאַטערנז זענען געמאסטן אין רובֿ טייפּס פון רעספּעראַטאָרי נוראַנז בעשאַס פיקטיוו הוסט.
די אַוטאָסאָמאַל רעסעסיוו מיוטיישאַן mnd2 רעזולטאטן אין פרי אָנסעט מאָטאָר נעוראָן קרענק מיט ראַפּאַדלי פּראָגרעסיוו פּאַראַליסיס, שטרענג מוסקל ווייסטינג, ראַגרעשאַן פון טהימוס און מילץ און טויט איידער 40 טעג פון עלטער. mnd2 איז מאַפּט צו מויז כראָמאָסאָם 6 מיט די דזשין סדר: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. mnd2 איז ליגן אין אַ קאַנסערווד לינגקאַדזש גרופּע מיט האָמאָלאָגס אויף מענטש כראָמאָסאָם 2p12-p13. ספּיינאַל מאָטאָר נוראַנז פון האָמאָזיגאָוס אַפעקטאַד אַנימאַלס זענען געשוואָלן און פלעק שוואַך, און עלעקטראָמיאָגראַפי גילוי ספּאַנטייניאַס טעטיקייט כאַראַקטעריסטיש פון מוסקל דינערוויישאַן. מיעלין סטיינינג איז געווען נאָרמאַל איבער די נעוראַקסיס. די קליניש אַבזערוויישאַנז זענען קאָנסיסטענט מיט אַ ערשטיק אַבנאָרמאַלאַטי פון נידעריקער מאָטאָר נעוראָן פונקציאָנירן. דער נייַע כייַע מאָדעל וועט זיין פון ווערט פֿאַר לעגיטימאַציע פון אַ גענעטיק כיסאָרן פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר מאָטאָר נעוראָן קרענק און פֿאַר יוואַליויישאַן פון נייַע טהעראַפּיעס.
פּאַרקינסאָן ס קרענק (פּד) איז אַ פּראָסט נעוראָדעגענעראַטיווע קרענק אַז יגזיבאַץ מאָטאָר דיספאַנגקשאַנז, אַזאַ ווי טרעמער, אַקינעסיאַ און רידזשידאַטי. אין די פאָרשטעלן לערנען, מיר ינוועסטאַגייטאַד צי שווימען-פּרובירן קען זיין געוויינט ווי איינער פון די נאַטוראַל מאָניטאָרינג טעקניקס צו לערנען מאָטאָר דיסאַביליטי אין 1-מעטהיל-4-פעניל-1,2,3,6-טעטראַהידראָפּירידינע (MPTP)-ינדוסט פּאַרקינסאָניסם אין צוויי מויז סטריינז, Balb/c און C57BL/6. מיסע זענען באהאנדלט מיט פאַרשידענע דאָסעס פון MPTP (10, 20 און 30 מג / קג, צוויי מאָל, 16 ה באַזונדער), און זענען אונטערטעניק צו שווימען-פּרובירן אויף די דריט טאָג פון דער ערשטער MPTP ינדזשעקשאַן. מפּטפּ-ינדוסט טרעמער איז מאָניטאָרעד אין 30 מינוט, און אַקינעסיאַ און רידזשידאַטי דעוועלאָפּעד זענען געלערנט 3 שעה נאָך די רגע MPTP באַהאַנדלונג. בשעת טרעמער און אַקינעסיאַ געשאפן זענען דאָזע-אָפענגיק און די ינטענסיטי פון טרעמער איז געווען פאַרגלייַכלעך אין די צוויי סטריינז פון מיסע געלערנט, די יענער ענטפער אין C57BL / 6 איז געווען באטייטיק נידעריקער ווי אַז באמערקט אין Balb / c. רידזשידאַטי יגזיבאַטאַד אין באַלב / C מיסע זענען דאָזע-אָפענגיק, אָבער נישט אין C57BL / 6.
עטלעכע זאָגן סאַגדזשעסץ אַז אַמיאָטראָפיק לאַטעראַל סקלעראָוסאַס (ALS) סאַלעקטיוולי אַפעקץ מאָטאָר נעוראָן פאַנגקשאַנינג, אָבער עלעקטראָפיסיאָלאָגיקאַל אָלטעריישאַנז פון איין מאָטאָר נוראַנז אין ALS בלייבט צו זיין דאַקיומענטאַד. אין די פאָרשטעלן אַרבעט, די עקסייטאַביליטי פון מאָטאָר נוראַנז איז טעסטעד אין אַ טראַנסגעניק מויז מאָדעל פון אַ פאַמיליאַל פאָרעם פון ALS, פֿאַרבונדן מיט אַ מיוטיישאַן אין Cu, Zn סופּעראָקסידע דיסמוטאַסע (Gly 93 → Ala). לאַטע-קלאַמערן רעקאָרדינג פון מעמבראַנע פּאָטענציעל אין טראַנסגעניק מיסע מאָטאָר נוראַנז געוויזן אַז זיי פייַער מיט געוואקסן אָפטקייַט און קירצער געדויער קאַמפּערד מיט מאָטאָר נוראַנז פון קאָנטראָל מיסע. די פּאַסיוו מעמבראַנע פּראָפּערטיעס פון די נוראַנז זענען עקוויוואַלענט אָבער. אַזאַ רעזולטאַטן פֿאָרשלאָגן אַז אַ אָלטערד מאָטאָר נעוראָן עקסייטאַביליטי אַקאַמפּאַניז אַ ALS פֿאַרבונדן מיוטיישאַן און וואָס קען ביישטייערן צו די פּאַטאַדזשענעסיס פון די קרענק.
צעל פאַרבייַט טעראַפּיע איז וויידלי סאַגדזשעסטיד ווי אַ באַהאַנדלונג פֿאַר קייפל חולאתן אַרייַנגערעכנט מאָטאָר נעוראָן קרענק. א פאַרשיידנקייַט פון מענאַדעוו סעלז זענען טעסטעד פֿאַר באַהאַנדלונג אַרייַנגערעכנט אפגעזונדערט פּרעפּעריישאַנז פון ביין מאַרך און עמבריאָניק ספּיינאַל שנור. אן אנדער צעל מקור, סערטאָלי סעלז, זענען הצלחה געניצט אין מאָדעלס פון צוקערקרענק, פּאַרקינסאָן ס קרענק און הונטינגטאָן ס קרענק. די פיייקייט פון די סעלז צו ויסשיידן סיטאָפּראָטעקטיוו פּראָטעינס און זייער ראָלע ווי 'ניאַניע סעלז' וואָס שטיצן די פונקציע פון אנדערע צעל טייפּס אין די טעסץ פֿאָרשלאָגן זייער פּאָטענציעל נוצן ווי נעוראָפּראָטעקטיוו סעלז. די קראַנט לערנען יגזאַמאַנד די פיייקייט פון סערטאָלי סעלז ינדזשעקטיד אין די פּאַרענטשימאַ פון די ספּינאַל שנור צו באַשיצן מאָטאָר נוראַנז אין אַ מויז מאָדעל פֿאַר אַמיאָטראָפיק לאַטעראַל סקלעראָוסאַס. זיבעציק טראַנסגעניק מיסע יקספּרעסינג די מוטאַנט (G93A) מענטשלעך Cu-Zn סופּעראָקסידע דיסמוטאַסע (SOD1) באקומען אַ יונאַלאַטעראַל ספּיניאַל ינדזשעקשאַן פון סערטאָלי-ענריטשט טעסטיקולאַר סעלז אין די L4-L5 ווענטראַל האָרן (1 × 105 סעלז גאַנץ) איידער די אָנהייב פון קליניש סימפּטאָמס. .
א ניי דעוועלאָפּעד באַקטיריאַל קינסטלעך טשראָמאָסאָם טראַנסגעניק מויז מאָדעל (BACHD) ריפּראַדוסיז פענאָטיפּיק פֿעיִקייטן פון הד אַרייַנגערעכנט פּרידאַמאַנאַנטלי נעוראָפּיל-פארבונדן פּראָטעין אַגגרעגאַטיאָן און פּראָגרעסיוו מאָטאָר דיספאַנגקשאַן מיט סעלעקטיוו נעוראָדעגענעראַטיווע פּאַטאַלאַדזשי. מאָטאָר דיספאַנגקשאַן איז געוויזן צו פּריידיד נעוראָפּאַטהאָלאָגי אין BACHD מיסע. מיר דעריבער ינוועסטאַגייטאַד די פּראַגרעשאַן פון סינאַפּטיק פּאַטאַלאַדזשי אין פּיראַמידאַל סעלז און ינטערנעוראָנס פון די אויבנאויפיקער מאָטאָר קאָרטעקס פון BACHD מיסע. גאַנץ צעל לאַטע קלאַמערן רעקאָרדינגס זענען דורכגעקאָכט אויף שיכטע 2/3 ערשטיק מאָטאָר קאָרטיקאַל פּיראַמידאַל סעלז און פּאַרוואַלבומין ינטערנעוראָנס פֿון BACHD מיסע אין 3 חדשים, ווען די מיסע אָנהייבן צו באַווייַזן מילד מאָטאָר דיספאַנגקשאַן, און אין 6 חדשים, ווען די מאָטאָר דיספאַנגקשאַן איז מער שטרענג. .
די מאָטאָר נעוראָן דידזשענעריישאַן מיוטיישאַן (מנד) ז אַ שפּעט אָנסעט, פּראָגרעסיוו דידזשענעריישאַן פון אויבערשטער און נידעריקער מאָטאָר נוראַנז אין מיסע. נאָך גרינדן גענעטיק און ינווייראַנמענאַל טנאָים וואָס ויסטיילן די פענאָטיפּעס פון מנד / מנד פון +/ מנד מיסע, מנד איז מאַפּט צו פּראָקסימאַל Chr 8, ניצן ענדאָגענאָוס רעטראָווירוס ווי מאַרקערס. די מאַפּע אָרט איז באשטעטיקט מיט נאָך לינגקט פּאָלימאָרפיק מאַרקערס. די אַוטקראָסס / ינטערקראָסס מאַטינגז צו די שפּאַנונג AKR / J, וואָס זענען געניצט צו נאָכפאָלגן די סעגרעגאַציע פון די רעטראָוויראַל מאַרקערס מיט רעספּעקט צו Mnd, אויך אנטפלעקט די עקזיסטענץ פון אַ טיימינג ווירקונג. בעערעך 2/XNUMX פון די אַפעקטאַד מנד / מנד פ XNUMX נאָכקום געוויזן אַקסעלערייטיד קרענק. די Mnd מויז מאָדעל זאָל לאָזן לערנען פון מעקאַניזאַמז וואָס ווירקן אָנסעט און פּראַגרעשאַן פון ספּעציפיש נעוראָנאַל דידזשענעריישאַן אין ביידע כייַע און מענטש נוראַלאַדזשיקאַל קרענק.
גרינדן מענטשלעך צעל מאָדעלס פון ספּיניאַל מוסקל אַטראָפי (SMA) צו נאָכקרימען מאָטאָר נעוראָן-ספּעציפיש פענאָטיפּעס איז דער שליסל צו פֿאַרשטיין די פּאַטאַדזשענעסיס פון דעם דעוואַסטייטינג קרענק. דאָ, מיר דעוועלאָפּעד אַ ענג רעפּריזענאַטיוו צעל מאָדעל פון SMA דורך נאַקינג אַראָפּ די קרענק-דיטערמאַנינג דזשין, ניצל מאָטאָר נעוראָן (SMN), אין מענטשלעך עמבריאָניק סטעם סעלז (העסקס). אונדזער לערנען מיט דעם צעל מאָדעל דעמאַנסטרייטיד אַז נאַקינג אַראָפּ פון SMN טוט נישט אַרייַנמישנ זיך מיט נעוראַל ינדאַקשאַן אָדער די ערשט ספּעסיפיקאַטיאָן פון ספּיניאַל מאָטאָר נוראַנז. נאָוטאַבלי, די אַקסאָנאַל אַוטגראָוט פון ספּיניאַל מאָטאָר נוראַנז איז באטייטיק ימפּערד און די קרענק-מימיקינג נוראַנז דערנאָך דידזשענערייטיד. דערצו, די קרענק פענאָטיפּעס זענען געפֿירט דורך SMN-פול לענג (SMN-FL) אָבער נישט SMN-Delta 7 (פעלנדיק עקסאָן 7) נאַקדאַון, און זענען ספּעציפיש צו ספּיניאַל מאָטאָר נוראַנז. ריסטאָרינג די אויסדרוק פון SMN-FL גאָר אַמעליערד אַלע די קרענק פענאָטיפּעס, אַרייַנגערעכנט ספּעציפיש אַקסאָנאַל חסרונות און מאָטאָר נעוראָן אָנווער. צום סוף, SMN-FL נאַקדאַון געפֿירט צו יבעריק מיטאָטשאָנדריאַל אָקסידאַטיווע דרוק.
